CR：“饿”出热肿瘤？中国科学家发现，周期性模拟禁食饮食可有效改善乳腺癌肿瘤微环境，助力免疫治疗

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近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法重塑了肿瘤治疗格局。然而在乳腺癌中，除了少部分三阴性乳腺癌（TNBC）患者能从免疫治疗中获益外，绝大多数患者对免疫治疗反应不佳，甚至在治疗中迅速产生耐药。这背后的关键制约因素，正是乳腺癌内部顽固的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。

在这座由肿瘤细胞构建的“壁垒”中，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过分泌IL-6、CXCL1等多种炎性因子，形成了阻碍免疫细胞浸润和发挥杀伤活性的物理与生化屏障。如何打破这层屏障，将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”，是当前抗肿瘤免疫领域要解决的关键问题。

近日，中山大学肿瘤防治中心和广东省人民医院研究团队在国际权威期刊《癌症研究》发表了论文，该研究首次发现，周期性实施模拟禁食饮食（FMD）能通过抑制乳腺癌细胞的糖酵解，切断肿瘤细胞与CAF之间的PDGFC-PDGFRα通讯，从而精准抑制免疫抑制性炎性CAF（iCAF）的产生，显著增加肿瘤内免疫细胞的浸润与活性，缓解免疫治疗耐药。

研究者在MMTV-PyMT自发乳腺癌小鼠模型和4T1原位移植瘤小鼠模型中开展实验，对小鼠实施周期性的模拟禁食饮食（FMD），每周为1轮，每轮中1天热量限制50%、3天热量限制90%、3天自由进食。

实验结果显示，FMD组小鼠的肿瘤体积和重量均显著下降，且自发肿瘤数量明显减少，小鼠体重在补充进食后可顺利恢复。

研究者对小鼠的113303个细胞进行了单细胞转录组测序，分析发现FMD显著降低了肿瘤上皮细胞的比例，尤其是其中具有极强干性和分化潜能的Epi4_Krt19细胞群；同时，显著增加了促凋亡和招募免疫细胞的Epi5_Timp3细胞群。免疫荧光结果显示，FMD干预后，肿瘤内增殖标志物Ki67表达大跌，而凋亡标志物活化型Caspase-3飙升。

乳腺癌微环境在FMD后得到了全面的改善。FMD显著提升了瘤内NK细胞、CD4+T细胞和γδT细胞等免疫细胞的浸润比例，细胞毒性相关基因（如Gzmb、Gzmk）和激活增殖基因（如Mki67）表达显著上调。

基质细胞分析发现，FMD还参与调控CAF的分化。CAF主要可分为肌纤维母细胞样CAF（myCAF）、iCAF和抗原呈递型CAF（apCAF）三大类。FMD组的iCAF比例大幅度减少，而apCAF比例明显上升。

研究人员通过小鼠样本和人乳腺癌TCGA数据库验证发现，iCAF评分与T细胞浸润比例呈现显著的负相关性。

这表明，FMD正是通过重塑CAF表型，拆除了阻碍T细胞浸润的iCAF高墙。

进一步分析发现，模拟禁食培养基（FMM）直接干预并不能改变原代CAF的表型，FMD应当通过某种由肿瘤细胞介导的间接机制发挥作用。

FMD带来的极低糖环境抑制了肿瘤细胞的糖酵解过程，使其关键酶HK2、PKM2、LDHA表达骤降，葡萄糖摄取和乳酸分泌能力全面下调。糖酵解的受阻直接导致了肿瘤细胞中PDGFC的转录与分泌受抑，使肿瘤细胞与CAF之间的核心信号轴PDGFC-PDGFRα受阻，这一信号轴下游是驱动CAF向iCAF极化的JAK/STAT3信号通路。

在CAF中加入JAK1/2抑制剂芦可替尼，能几乎完全逆转PDGFC诱导的iCAF分化。

据此，研究者设计了一套联合用药方案，FMD＋PDGFR抑制剂＋抗PD-L1抗体。这一三联方案在4T1小鼠模型中展现出了强劲的抗肿瘤效果，瘤内免疫细胞浸润增加，安全性也表现良好。

这一研究表明，模拟禁食饮食能与靶向、免疫药物产生强大的协同效应，这为临床克服复杂的乳腺癌免疫治疗耐药、把“冷肿瘤”彻底变“热”，提供了一种安全、可行且极具前瞻性的创新路径。